为彻底治愈癌症带来曙光 斩获诺奖

诺贝尔生理学或医学奖揭晓，免疫学家艾利森和本庶佑获奖

癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。人类在攻克癌症的路上，尝试了直接手术切除、化疗、放疗等手段，但始终没有看到彻底治愈的希望。

“通过刺激患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞的能力”，这是2018年的两位诺贝尔生理学或医学奖得主，70岁美国免疫学家詹姆斯•艾利森（James Allison）与76岁的日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo）在上世纪末、本世纪初为癌症治疗建立的一个全新的原则。而100多年以来，科学家们一直希望能够通过改进患者自身的机体免疫系统来抵御癌症。

20世纪90年代，艾利森在加利福尼亚大学的实验室对已知蛋白——细胞毒性T细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，简称CTLA-4）进行了深入研究。艾利森发现，CTLA-4可以起到抑制免疫系统的作用，相当于患者免疫系统的“刹车器”。 抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。他意识到，如果解除这种抑制，患者的免疫细胞可以再次获得攻击肿瘤的防御能力。

与此同时，本庶佑在淋巴细胞膜上发现了一种免疫球蛋白受体，当时认为与细胞程序性死亡有关，故命名为PD-1（Programmed cell Death 1）。仔细研究它的功能后，最终揭示该蛋白也是作为一个“刹车器”，但作用机制不同。

艾利森和本庶佑多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系统的“刹车器”来治疗癌症。在他们两人取得重大发现之前，癌症临床研究陷入了瓶颈，他们的开创性发现被认为是人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑，并为彻底治愈癌症带来了曙光。

2011年，美国FDA批准了首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物（Ipilimumab）上市，用于治疗晚期黑色素瘤，这是肿瘤免疫疗法临床的“开端”。2013年，顶级学术杂志《科学》将肿瘤免疫疗法选为当年十大科学突破之首，正式确立了免疫疗法的“潜力”。 2016年、2017年，肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。

目前在免疫疗法领域被证明有效的癌种包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等。

人类自身免疫防御能对抗癌症吗

癌症类型五花八门，但各种癌症的共同特征是异常细胞不受控制地扩散，并且扩散到健康器官和组织当中。目前治疗癌症的方法包括直接手术切除、化疗、放疗等手段，该领域的一些突出贡献此前已摘得过诺奖桂冠。

例如，1966年，美国Charles Huggins医生因用激素疗法（雄激素阻断疗法）治疗前列腺癌获奖；1988年，Elion和Hitchins因化学疗法获奖；1990年，Thomas用骨髓移植疗法治疗白血病获奖。然而，进行性癌症往往仍难以治疗，研究人员迫切需要开发出新型的癌症疗法。

19世纪晚期、20世纪初期，一种新型的癌症治疗理论开始流行，即通过激活机体免疫系统或许能作为攻击肿瘤细胞的新型疗法。通俗来说，即激活调动起患者自身的天然免疫系统，从此前对癌细胞的“麻木放纵”转变为“清醒攻击”。

当时有研究人员试图利用细菌感染患者来激活机体的免疫防御机制，但收效甚微。

科学家们意识到还需要进一步深入研究。很多研究人员参与到该领域，开展了密集的基础研究，同时他们也试图研究阐明调节机体免疫力的新型机制，以及机体免疫系统如何有效识别肿瘤细胞。

尽管研究人员取得了一定的进展，但是尝试开发革命性的抗癌疗法依然困难重重。

免疫系统的加速器和刹车器

人类机体免疫系统的基本属性是能够有效区分“自我”与“非自我”。 因此，在正常情况下，机体免疫系统往往能够自动攻击和清除外来入侵的细菌、病毒和其它威胁。

以免疫系统的主力军T细胞举例，一般情况下，这些T细胞在血液里循环的时候就会起到一个“哨兵”的作用，遇到正常细胞就会把它归为“自我良民”。但人体一旦进入逐渐衰老阶段，或整体免疫力下降的时候，“哨兵”的作用会减弱。“T细胞种类也会越来越少，也就是能识别不同‘非自我’的花样变少了，就会造成识别失败。这样癌症细胞就能潜伏下来，一段时间后它的表面就会放出一些其他蛋白，并“迷惑”T细胞。

T细胞表面拥有特殊的受体，能结合一些“非自我”入侵物的结构，正是这样的结合能够触发机体免疫系统参与到防御过程中去。不过，仅仅这样还不够，往往还需要额外的蛋白质来充当T细胞“加速器”，因此免疫反应才得以完全成熟。

除“加速器”之外，还存在着给T细胞拖后腿的“刹车器”，这些“刹车器”会抑制机体免疫系统的激活。因此，很多研究人员做了大量的基础研究，并鉴别出T细胞的“刹车器”蛋白。

而“加速器”和“刹车器”之间的精细化平衡，对机体免疫系统的严密控制来说也非常重要。它既要保证免疫系统充分参与到抵御外来入侵者的攻击中，同时还要避免免疫系统过度激活从而引发健康细胞和组织出现自身免疫损伤。

免疫疗法新原理

20世纪90年代，艾利森在加利福尼亚大学的实验室对T细胞蛋白CTLA-4进行了深入研究，其是发现蛋白CTLA-4会作为T细胞“刹车器”的科学家之一。

其它研究小组彼时主要研究CTLA-4蛋白能否用来作为治疗自身免疫性疾病的靶点，而艾利森则有着完全不同的想法，他开发出一种特殊抗体，能够结合CTLA-4并且阻断其“刹车器”功能。他还研究CTLA-4阻断是否能够解除T细胞的“刹车器”，同时重新释放免疫系统攻击肿瘤细胞。

艾利森及其同事于1994年进行了首轮试验，随后他们又迅速对实验进行了重复。结果是惊人的：研究者所开发的特殊抗体能够抑制“刹车器”，并且释放机体免疫系统的抗肿瘤T细胞活性，从而成功治愈了患癌小鼠。

尽管当时制药行业对该成果兴趣不大，但艾利森一直投入于该项研究，希望能够开发出一种适用于人类的新型抗癌疗法。

与此同时，多个研究小组都获得了一些富有希望的研究结果。2010年，一项针对恶性黑色素瘤（皮肤癌的一种）患者的重要临床研究成果发表，多名患者身上的癌症症状消失了，而这样的治疗结果此前从未在患者群体中获得。

PD-1的发现及其对癌症治疗的重要性

1992年，也就是在艾利森发现CTLA-4之前，来自日本的研究者本庶佑就发现了PD-1。PD-1是T细胞表面的另外一种特殊蛋白，为揭开该蛋白的角色，本庶佑多年来在京都大学的实验室里开展了一系列漂亮的研究。他表示，和CTLA-4类似，PD-1也能作为T细胞的“刹车器”，但作用机制有所不同。

本庶佑和其他研究小组的动物实验证明，阻断PD-1或许能作为抵御癌症的新型疗法。研究人员随后试图在癌症患者身上将PD-1作为一种治疗靶点。临床研究给出了积极数据，2012年的一项关键研究则明确了其治疗多种不同类型癌症的疗效。疗效是非常显著的，研究人员让一些转移性癌症患者的症状得到了长期缓解、或可能被治愈，这在以前基本是无法实现的。

癌症免疫检查点疗法的现在和未来

研究人员初步证明了阻断CTLA-4和PD-1的效果后，临床治疗效果非常显著。这种疗法目前被我们普遍熟知的说法是 “免疫检查点疗法”（immune checkpoint therapy），这种疗法从根本上改变了尤其是癌症晚期患者的治疗结果。

不过，和其它癌症疗法类似，免疫检查点疗法也会产生严重的副作用，甚至会危及患者生命。这主要源于过度免疫反应诱发了自身免疫反应，不过这点通常是可以控制的。目前，研究人员正在深入研究以阐明该疗法的分子机制，他们希望未来能够改善该疗法，从而能够减小副作用。

在上述两种疗法中，PD-1检查点疗法被认为更优，在多种类型癌症的治疗过程中能够有效发挥作用，包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤等。最新的临床研究结果则显示，同时靶向作用CTLA-4和PD-1的联合疗法或许能够更加有效地治疗黑色素瘤患者。

因此，艾利森和本庶佑希望能够将不同的疗法结合来解除免疫系统的抑制，从而更加有效地消除肿瘤。目前研究人员正在对多种类型癌症进行大量的检查点疗法，新的检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。

100多年以来，科学家们一直希望能够通过改进患者自身的机体免疫系统来抵御癌症。在这两位诺贝尔奖获奖者取得重大发现之前，癌症临床研究所取得的进展并不显著，如今，检查点疗法带来了彻底治愈癌症的曙光，同时也从根本上改变了我们看待癌症和管理癌症的模式。

两位获奖者的关键成果：

Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.

Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.

Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.

Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.

Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027– 1034.

Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.