你不知道的钱学森堂侄诺贝尔化学奖得主钱永健

　　热情洋溢、足智多谋的华裔科学家、2008年诺贝尔化学奖得主钱永健(Roger Tsien)，2016年8月24日在美国俄勒冈州尤金县去世，享年64岁。

　　钱永健出身于美国不会讲汉语，他的父母都来自中国大陆，他的父亲是毕业于麻省理工学院的工程师，他的两个舅舅都是麻省理工学院工程学教授，他的哥哥钱永 佑也曾经在麻省理工学院学工程，后来成为著名的神经生物学家，所以钱永健曾经说：我天生就是干工程师活的。他把他对荧光蛋白的改造当成是分子工程。

　　钱永健博士生前为加州大学圣迭戈分校医学院教授。加州大学圣迭戈分校校长Preadeep Khosla在本周三宣布了钱永健的死讯，他猜测钱永健是在骑自行车时去世的。

　　《知 识分子》得到的一封邮件透露，钱永健当天独自一人骑着自行车出去的，但是一直未归，他的妻子温迪·格劳伯·钱(Wendy Globe Tsien)报警，找到他时已经去世。钱永健以前中风过，恢复后重新工作。钱永健此次单独骑车后没有回家，被找到时已经去世，很可能是再发中风。不过，更准确的死亡原因还需要确认。

　　钱永健父母移民美国，他于1952年生于美国纽约，祖籍浙江杭州临安。他在8岁时开始探索化学的奥秘。1972 年，钱永健获得哈佛大学化学及物理学学士学位。获得竞争性很强的Marshall奖学金而去剑桥大学念研究生。1977年，获得英国剑桥大学生理学博士学 位。1977年-1981年，担任剑桥大学研究员。

　　1982年至1989年，任加州大学伯克利分校副教授。1989年至今，任加州大学圣地亚哥分校教授。

　　钱永健与日本科学家下村修(Osamu Shimomura)、美国科学家Martin Chalfie因发现和改造绿色荧光蛋白(GFP)获得了2008年的诺贝尔化学奖。绿色荧光蛋白现已成为生命科学研究一种重要的工具。

　　钱永健是美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、美国艺术与科学院院士。

　　Khosla 在一则声明中有关绿色荧光蛋白的合作：下村修确认了关键的水母蛋白质，发现它在紫外光的辐射下发出明亮的绿光。Chalfie则展示了它如何可以被作为一 种生物标记使用。结合了化学和生物学的纯熟技巧，钱永健找到办法使绿色荧光蛋白发光更明亮、更持续;然后他创建了可以让科学家在同一时间跟踪不同细胞过程 的一整套方法。

　　钱永健也因为对科学事实的坚持而著称。2013年，在索尔克研究所，钱永健曾在400人面前与诺奖得主沃森展开公开辩论，反对沃森关于氧化剂和抗氧化剂的说法，并表达了完全不同的观点。

　　钱永健之兄钱永佑(Richard Tsie)是神经生物学家，美国科学院、医学院双院士，曾任斯坦福大学生理系主任，现为纽约大学朗格尼医学中心(NYU Langone Medical Center)神经科学研究所主任。钱永佑为神经生以研究钙离子通道及学习记忆闻名于世。

　　钱永健和发明光遗传学的Karl Deiseroth、张峰交流。Deiseroth被认为不久会获诺奖。

　　美妙的生物荧光分子与好奇的生物化学家

　　饶毅

　　做出应获诺贝尔奖工作的科学家，几十年默默无闻;

　　被广泛应用的分子，很少人知其发现者;

　　原始论文鲜为人知，后继论文倒很热门;

　　曾失明的人，发现了美丽的发光蛋白;

　　低调的父亲，出了高调的儿子。

　　这里简介一项生物化学研究，讲一个科学家的故事，还讨论一个问题：是否活着的科学家中还有因好奇而做科学研究?

　　本文和我2002年一篇文章相同，不是预测诺贝尔奖，而是介绍值得获奖的工作。我不介绍可能获奖、但其工作不值得获奖者。相反，本文的主人公可能被埋没得不到奖，但他的工作很值得介绍。

　　由於其身分，国籍问题不免得成为焦点，在诺贝尔奖记者会上，许多中国记者问钱永健："你是中国人吗"、"会不会说中文"?钱表示不会说中文，并直说："我是在美国出生长大的，我不是中国科学家"，现场中国记者"感到遗憾"。

　　生物发光和荧光蛋白

　　现 在研究生物的人，几乎都知道绿色荧光蛋白(GFP)，但常常不知或搞错其发现者。毫无争议的发现者是日裔美国科学家下村修(Osamu Shimomura，下村脩)和已故美国科学家约翰森(Frank H. Johnson)。他们1961到1974年发现两种发光的蛋白质：水母素(aequorin)和GFP。

　　生物发光现象，下村修和约翰森之前就有人研究。萤火虫发荧光，是由荧光酶(luciferase)作为酶催化底物分子荧光素(luciferin)，有化学反应如氧化，以后产生荧光。而发现蛋白质本身发光，无需底物，起源于下村修和约翰森的研究。

　　下村修和约翰森用过几种实验动物，和本故事相关的是学名为Aequorea victoria的 水母。1962年，下村修和约翰森等在《细胞和比较生理学杂志》上报道，他们分离纯化了水母中发光蛋白水母素。据说下村修用水母提取发光蛋白时，有天下班 要回家了，他把产物倒进水池里，临出门前关灯后，回头看一眼水池，结果见水池闪闪发光。因为养鱼缸的水也流到同一水池，他怀疑是鱼缸排出的成分影响水母 素，不久他就确定钙离子增强水母素发光。1963年，他们在《科学》杂志报道钙和水母素发光的关系。1967年Ridgway和Ashley提出检测钙的 新方法：用水母素。钙离子是生物体内的重要信号分子，水母素成为第一个有空间分辨能力的钙检测方法，是目前仍用的方法之一。

　　1955年 Davenport和Nicol发现水母可以发绿光，但不知其因。1962年下村修和约翰森那篇纯化水母素的文章中，有个注脚，说还发现了另一种蛋白，它 在阳光下呈绿色、钨丝灯下呈黄色、紫外光下发强烈绿色。其后他们仔细研究了其发光特性。1974年，他们得到了这个蛋白，当时称绿色蛋白、以后称绿色荧光 蛋白(GFP)。Morin和Hastings提出水母素和GFP之间可以发生能量转移。水母素在钙刺激下发光，其能量可转移到GFP，刺激GFP发光。 这是物理化学中已知的荧光共振能量转移(FRET)在生物中的发现。

　　下村修本人对GFP的应用前景不敏感，也未意识到应用的重要性。他离开 普林斯顿到Woods Hole海洋研究所后，他的同事普瑞舍(Douglas Prasher)非常感兴趣用荧光蛋白做生物示踪分子。1985年普瑞舍和日裔科学家Satoshi Inouye分别根据蛋白质序列拿到了水母素的基因(生物学上准确地说是cDNA)。1992年，普瑞舍又拿到GFP的基因。有了cDNA，一般生物学研 究者就很容易应用，比用蛋白质方便多了。

　　普瑞舍1992年发表GFP基因的文章后，离开科学界。原因是他申请美国国家科学基金时，评审者说 没有蛋白质发光的先例，就是他找到了这种蛋白，也没什么价值。一气之下，他离开学术界去麻省空军国民卫队基地，到农业部动植物服务部工作。当时他如果花几 美元，就可以做一个一般研究生都能做，但非常漂亮的工作：将来自水母的GFP基因放到其他生物体内(如细菌)，看到荧光，可以很强烈地提示GFP本身可以 发光，无需其他底物、或者辅助分子，也表明可以广泛用GFP。

　　将GFP表达到其他生物体这项工作，1994年由两个实验室独立进行：美国哥伦比亚大学做线虫的Marty Chalfie实验室，和加州大学圣迭哥分校、Scripps海洋研究所的两位日裔科学家Inouye和Tsuji。

　　水母素和GFP都有重要的应用。但水母素仍是荧光酶的一种，它需荧光素。而GFP是蛋白质本身发光，原理上不同。

　　Chalfie的文章立即引起轰动，很多生物学研究者接着纷纷将GFP引入自己的系统。当时好些《自然》、《科学》文章，证明哪里表达GFP，哪里就有绿光，这些后续文章不过是跟风，上了《自然》也不证明有原创性。

　　1994 年，华裔美国科学家钱永健(Roger Y Tsien)开始改造GFP，有多项发现。世界上目前使用的荧光蛋白大多是钱永健实验室改造后的变种，有的荧光更强，有的呈黄色、蓝色，有的可激活、可变 色。用一些不常用做研究样本的生物找有颜色的蛋白成为一些人的爱好。不过真发现的有用东西并不很多。成功的例子有俄国科学院生物有机化学研究所 Sergey A. Lukyanov实验室从珊瑚里发现的其他荧光蛋白(FP)，包括红色荧光蛋白。

　　综观整个过程，从1961年到 1974年，下村修和约翰森的研究遥遥领先，但很少人注意。单纯从技术上，其他生化学家也可以得到水母素和GFP，但需要有想法或兴趣。在1974年以 后，特别是八十年代后，很多后续工作显而易见，一般研究生可以做。其中例外是钱永健实验室发现变种出现新颜色，这一发现出乎意料。

　　GFP之美丽和妙用

　　GFP及其衍生物(各种荧光蛋白)，绚丽多彩，非常漂亮。

　　有些荧光蛋白当浓度足够高时，在日光下可以看到颜色。所以实验室产生了人为可控制颜色的鱼、老鼠。

　　荧 光蛋白广泛应用于生物学研究。可以通过常规的基因操纵手段，将荧光蛋白用来标记其他目标蛋白，这样可以观察、跟踪目标蛋白的时间、空间变化。提供了以前不 能达到的时间和空间分辨率，而且可以在活细胞、甚至活体动物中观察到一些分子。荧光蛋白技术也使得人们可以研究某些分子的活性，而不仅仅是其存在与否。

　　对于有些研究来说，荧光蛋白的作用可以形容为“起死回生”：原来有些方法，需要把生物变成死物才能研究一些现象和过程，而荧光蛋白为主要支柱之一的现代成像技术，使科学家在活的细胞中观察和研究这些过程，使一部分“死物学”变成“生物学”。

　　钱永健的贡献

　　钱永健是取得重要成就的科学家。他在成像技术中，有两项重要工作都与下村修有一定关系。

　　一 项是钙染料。1980年钱永健发明检测钙离子浓度的染料分子，1981年改进将染料引入细胞的方法，以后发明更多、更好的染料，被广泛应用。检测钙的方法 有三种：选择性电极、水母素、钙染料。在钱永健的钙染料没有出现以前，具有空间检测能力的只有水母素，但当时水母素需要注射到细胞内，应用不方便，而钱永 健的染料可以通透到细胞里面去。水母素和钙染料各有优缺点，目前用染料的人多。钱永健还发明了多种染料用于研究其他分子。

　　钱永健的第二项工作是GFP。1994年起，钱永健开始研究GFP，改进GFP的发光强度，发光颜色(发明变种，多种不同颜色)，发明更多应用方法，阐明发光原理。世界上应用的FP，多半是他发明的变种。他的专利有很多人用，有公司销售。

　　钱永健的工作，从八十年代一开始就引人瞩目。他可能是世界上被邀请给学术报告最多的科学家，因为化学和生物界都爱听他的报告，既有技术应用、也有一些很有趣 的现象。他1952年出生，年龄允许他等些年(而下村修没有这个优势)。所以，很多人多年认为钱永健会得诺贝尔奖，可以是化学、也可以是生理奖。值得指 出，钱永健非常肯定下村修的工作，钱较早公开介绍下村修的发现。

　　钱永健是钱学森的堂侄。他家多科学家和工程师。他中学时获得过西屋天才奖第 一名，大学在哈佛念化学和物理，20岁毕业，后获英国剑桥大学生理学博士。他哥哥钱永佑(Richard W Tsien)是神经生物学家，曾任Stanford大学生理系主任。两兄弟分别获Rhodes和Marshall学者奖(通常认为是美国大学生竞争性最强 的两个奖学金，克林顿总统曾获Rhodes)，到英国留学，九十年代双双成为美国科学院院士。钱学森回国后，国内教育体系在他的子女应该上大学时受到极大 破坏，使钱的子女钱永刚、钱永真没有得到他们堂兄弟那样的发展环境。钱永刚出生于1948年，文革后才念大学。但愿钱永健在钱学森先生在世的时候获奖，告 慰他们全家。

　　我在华盛顿大学有位同事，在神经生物学和现代成像都有重要发现和发明，他要求很高，批判性很强，公开发表文章批热门的领域、批 很多人研究不解决问题。他也看不起一些诺贝尔奖得主。有一年刚宣布得奖名单，我到他办公室去聊天，他没等我开口，就说：“今天是不幸的一天”。他认为那些 人没一个值得得奖。这位批判性很强的人，却非常佩服钱永健。

　　基本奖项

　　1968年，即以金属如何与硫氰酸盐结合为题获美国西屋科学天才奖(TheWestinghouseScienceTalent)

　　1968年，拿了美国优秀学生奖学金(NationalMeritScholarship)进入哈佛大学。1972年获学士(化学和物理)。

　　1977年，获得剑桥大学博士及博士后(生理学)。

　　1981年，钱永健来到加州大学伯克利分校，并在这里工作8年，成为大学教授。[1]

　　1989年，钱永健将他的实验室搬到加州大学圣地亚哥分校，现在他是该校的药理学教授以及化学与生物化学教授。[1]

　　1995年，当选美国医学研究院院士，

　　1998年，当选美国国家科学院院士和美国艺术与科学院院士。

　　2009年，获香港(专题)中文大学颁授荣誉理学博士学位，获香港大学颁授荣誉科学博士学位。

　　重要奖项

　　1991年，帕萨诺基金青年科学家奖;

　　1995年，比利时阿图瓦-巴耶-拉图尔健康奖;

　　1995年，盖尔德纳基金国际奖;

　　1995年，美国心脏学会基础研究奖;

　　2002年，美国化学学会创新奖;

　　2002年，荷兰皇家科学院海内生物化学与生物物理学奖;

　　2004年，获沃尔夫奖(WolfPrizeinMedicine)，全美化学学会，蛋白质学会等多项大奖。

　　2008年，与美国生物学家马丁·沙尔菲和日本有机化学家兼海洋生物学家下村修2名科学家以绿色荧光蛋白的研究获得该年度诺贝尔化学奖。