诺贝尔医学奖：它不止于新冠 或引发疫苗革命

　北京时间2023年10月2日，瑞典诺贝尔奖委员会宣布，因为发明核苷酸基修饰，从而开发出有效的信使RNA（mRNA）疫苗，美国科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）获得2023年诺贝尔生理学或医学奖，他们将分享1100万瑞典克朗奖金。由于mRNA新冠疫苗的巨大成功，卡里科和魏斯曼已先后获得包括生命科学突破奖、拉斯克奖等多项重磅奖项，此次获得诺贝尔生理学或医学奖可谓实至名归。

　　先驱者

　　卡里科1955年出生于匈牙利索尔诺克，在匈牙利获得博士学位后，1985年移居美国，进入费城天普大学和贝塞斯达健康科学大学进行博士后研究，致力于mRNA医学应用研究。在经历了经费申请受挫、降职降薪、罹患癌症等一系列挫折之后，卡里科与她的长期研究合作伙伴德鲁·魏斯曼教授相遇，两人因为争取复印机而戏剧性地相识。

　　彼时，魏斯曼教授已是一位小有成就的免疫学家。魏斯曼比卡里科小两岁，出生于美国马萨诸塞州列克星敦市，1987年获得波士顿大学医学博士学位。在认识卡里科时，魏斯曼刚刚在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院建立了自己的研究小组，致力于艾滋病疫苗等领域的研究。得知卡里科的研究兴趣之后，魏斯曼建议卡里科转向mRNA疫苗领域，并决定与她合作。

　　但是mRNA疫苗研究并不容易，因为mRNA是个极不稳定的核苷酸小分子。mRNA分子在生物体内广泛存在，是DNA指导细胞合作蛋白质的“信使”，负责将基因的遗传信息传递给核糖体，后者“按图安装”，将氨基酸“零件”组装成各种蛋白质，所以mRNA被称为信使RNA。完成使命后的mRNA很快被细胞中的酶分解，存在时间很短。如果用mRNA作为疫苗注射到体内，这些mRNA分子还没来得及指导细胞合成蛋白质，就会很快被分解。更致命的是，动物试验显示，体内注射未加修饰的mRNA会在体内引发免疫反应，导致疫苗严重的不良反应，mRNA疫苗也一直不受重视。

　　针对这些问题，卡里科和魏斯曼开展了一系列研究，虽然经费有限，但是她们仍然在这一方向坚持了下来，并取得了一些重大突破。2005年，卡里科和魏斯曼发现信使RNA中一些天然的核苷酸是造成机体不良免疫反应的重要因素，她们找到了信使RNA中引发不良免疫反应的核苷酸，然后用人工合成的核苷酸替换，不良免疫反应明显减弱，这项研究为后续mRNA疫苗的开发奠定了关键基础。

　　后来，卡里科、魏斯曼等人又对信使RNA疫苗进行了改进，增加了mRNA疫苗在体内的稳定性，比如他们用脂质体“外套”将信使RNA疫苗包裹起来，使其进入细胞内部前不被核酸酶所分解。随着技术的不断改进，mRNA疫苗实现产业化的希望越来越大了。与传统疫苗相比，mRNA疫苗具有一些明显优势，如安全性好、设计和研发周期短、生产成本低等等。

　　新机遇

　　不过在新冠疫情暴发之前，mRNA疫苗一直不温不火。当时全球已有数十种基于mRNA的疫苗正在开发中，其中流感疫苗、寨卡病毒疫苗和狂犬病疫苗等少数几种疫苗已进入临床试验，但尚无一种被批准用于人类疾病预防，这种局面很快因为新冠疫情的全球性大流行而改变。

　　得益于长期的积累，卡里科担任副总裁和RNA疗法开发负责人的德国生物技术公司比昂泰克（BioNTech）在新冠疫情暴发后迅速开展了新冠疫苗研发，开发了针对新冠病毒刺突蛋白的mRNA新冠疫苗BNT162b2。由于疫情紧急，美国食品药品监督管理局（FDA）也为mRNA疫苗等新冠疫苗的临床试验开启了绿灯，大大缩短了新冠疫苗的临床前动物试验和临床试验时间，原本需要好几年甚至十几年的临床试验仅仅用了7个月就完成了。好在BNT162b2不仅表现出良好的安全性，疫苗的有效性也达到了惊人的90%以上，显著优于传统的疫苗。从2020年底开始，英国、美国等全球大多数国家和地区相继都批准了BNT162b2疫苗的紧急使用。与此同时，美国莫德纳（Moderna）公司研发的新冠RNA疫苗mRNA-1273也取得了类似的成绩，而该疫苗同样基于卡里科和魏斯曼的mRNA疫苗专利技术。

　　从疫苗设计、临床试验到获准上市不到一年时间，BNT162b2等mRNA新冠疫苗创造了疫苗研发历史上的奇迹。这当然与新冠疫情全球大流行有关，但是更主要得益于mRNA新冠疫苗良好的安全性和出色的有效性。从后续大规模免疫的真实应用数据和对新冠病毒变异株的预防效果来看，BNT162b2等mRNA新冠疫苗同样表现优秀。据诺贝尔奖网站显示，全球共接种了130多亿剂新冠疫苗，挽救了数百万生命，BNT162b2等mRNA新冠疫苗是其中最为出色的疫苗。

　　疫苗革命？

　　如果mRNA疫苗只能在新冠疫情中发挥作用，那它的魅力将会大打折扣。实际上，受到mRNA新冠疫苗成功的巨大鼓舞，全球基于mRNA疫苗的数十项临床研究正在加速推进。如果能拓展其应用范围，卡里科和魏斯曼开创的mRNA疫苗技术有望开启疫苗革命。

　　目前mRNA疫苗有两个主要的应用方向。第一个主要应用方向是预防传染病，除了新冠肺炎，目前针对流行病毒、寨卡病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒等病原体引发的人类传染病的mRNA疫苗也已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。据莫德纳公司2023年9月13日发布的新闻稿显示，该公司已在全球范围内提交了呼吸道合胞病毒(RSV)mRNA疫苗的上市许可申请，而季节性流感mRNA疫苗在三个临床试验中也都表现出可接受的安全性和耐受性。

　　第二个主要应用方向是治疗癌症，据美国临床试验网站显示，目前全球共有近50项与癌症治疗相关的mRNA疫苗已进入或已完成Ⅱ期临床试验，包括比昂泰克和莫德纳等公司开发的多款癌症治疗用mRNA疫苗已进入Ⅱ期临床试验，这些疫苗主要针对黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状癌等癌症。其中，mRNA疫苗与其他抗肿瘤药物联合施用来提高癌症治疗效果被寄予厚望。据莫德纳公司和美国医药巨头默克公司2022年底联合发布的一项Ⅱ期临床试验结果显示，莫德纳开发的一款mRNA疫苗在与默克公司的检查点抑制剂Keytruda联合使用时表现良好，在1年的时间内，与单独使用Keytruda相比，mRNA疫苗与Keytruda联合使用可导致3/4期黑色素瘤患者的癌症复发或死亡风险降低40%以上。莫德纳公司和默克公司计划于2023年开展该治疗方案的Ⅲ期临床试验。

　　截至目前，除了已获准上市的多款新冠疫苗，还没有任何一种mRNA疫苗获准上市。mRNA疫苗能否在其他传染病预防、癌症治疗领域等方面表现出令人期待的效果，还有待进一步观察。不过，从目前的临床试验进展来看，新的mRNA疫苗获准上市只是时间问题，mRNA技术开启的疫苗革命有可能很快到来。