一对奇葩诺贝尔医学奖得主的故事

　　秦鹏评论分析文章：今天，我们要分享2024年的一对诺贝尔奖得主的故事，他们因为发现microRNA，而大大丰富了人类对生命微观世界的认识。他们的经历也很奇特，一个是哈佛不要的人，一个则曾经是名流浪汉。

　　他们打开了一扇未知之门，却留下了关于生命的更多未解之谜，这一切的背后，真的像人类基因计划的全球主管柯林斯说的那样，藏着神的语言吗?

　　发现微小RNA 解开基因转录调控的秘密

　　10月7日，瑞典卡罗琳医学院代表诺贝尔奖官方宣布，2024年诺贝尔生理医学，颁给美国大学MIT医学院的教授维克多·安博斯（Victor Ambros）和哈佛大学医学院教授加里·鲁弗肯（Gary Ruvkun）。获奖理由是：发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用。

　　官方的新闻稿，还写道：他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，对于包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码超过1000个 microRNA。他们令人惊讶的发现揭示了基因调控的全新维度。事实证明，MicroRNA对于生物体的发育和功能至关重要。

　　获奖的这二人，还有同袍情谊，1980年代末，他们都曾在另一个诺贝尔奖得主Robert Horvitz的实验室，担任博士后研究员——这也是科学界一个非常有意思的现象， 诺贝尔奖得主更容易出自于诺贝尔奖得主的实验室，因为往往因此有更好的眼光和更高的起点。比如，诺贝尔奖得主就有5对夫妻档。

　　他们的发现，最早是基于一种不起眼的 1 毫米长的蠕虫的研究，秀丽隐杆线虫。这种小虫子虽然小，但拥有许多特殊的细胞类型，例如在更大、更复杂的动物中也发现的神经和肌肉细胞，这使它成为研究多细胞生物的组织如何发育和成熟的有用模型。他们当时研究了两种蠕虫突变株：lin-4 和 lin-14。

　　博士后研究结束后，这两人分别到了哈佛大学，以及麻省总医院的实验室。1993年，两人几乎同时取得突破性进展，发现 lin-4变异株的microRNA 透过与其mRNA中的互补序列结合来关闭lin-14，从而阻断lin-14蛋白的产生。一种以前未知的基因调控新原理被发现了！研究结果，前后脚发表于 1993年《细胞》杂志上。

　　发现让生物界为之瞩目，然而，由于当时没有证据表明microRNA在其他生物体内可保守存在，并且从他们发现了第一个微小RNA后，后面7年时间再无新的发现，所以，虽然安博斯是在哈佛大学担任助理教授期间，作出了今天获奖的工作，当年的哈佛大学并不欣赏他，他没有获得哈佛的终身教职，默然离开，到了普利茅斯大学。

　　随后的漫长时间里，安博斯习惯了孤独的探索之旅，庆幸的是，有鲁弗肯一直和他做着类似的研究。

　　事情的转折发生在2000年，鲁弗肯在秀丽线虫中发现了第2个微小RNA, 即let-7。特别重要的是，它在动物中高度保守，在人类细胞中也存在。这项石破天惊的发现，吸引了无数天才科学家蜂拥而至。

　　随后的2001年，安博斯遇到了一个戏剧性的故事。一个周一的下午，他收到了一封来自Science编辑的邮件，打破了他平静的欢乐。信件中，编辑委托他作一篇microRNA相关研究的审稿人，而该研究的作者，在果蝇和人类中发现了新的microRNA。

　　安博斯以“利益冲突”（conflict of interest）为由拒绝审稿，并在第二天迅速给Cell编辑提交预稿，描述了他的实验室类似的新发现。令人遗憾的是，预稿被无情拒绝。但同一天，他又给编辑写信。编辑答应安博斯可以提交新的文稿，但只有三天时间。于是，在接下来的60小时内，安博斯开始不眠不休的整理数据、作图，甚至补充做实验，一直到把文章写好投出去。结果是，编辑们一致认为他的文稿写得非常糟糕，让人不忍卒读，但最后他的工作还是得到了认可，文章被顺利接收。

　　这个时候，人们终于开始意识到微小RNA对基因调控具有普遍意义。

　　转眼到了2006年，当年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了安德鲁·法尔（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello），以表彰他们在RNA干扰领域所做出的贡献。而同时，许多人也认为，安博斯和鲁弗肯，作为microRNA研究的奠基人，也应该获奖。可是，诺贝尔奖评选委员会很少会针对同一个领域重复颁奖，所以后来他们多次被提名，但也多次失之交臂，直到今年终于日出云开。

　　有趣的是，后来，哈佛大学重新邀请安博斯回去，但他拒绝了。

　　鲁弗肯的故事：流浪汉的顿悟

　　上面，我们讲述了他们的研究经历以及安博斯的奇妙经历。而鲁弗肯，也是一个奇葩，他的故事很像一个高僧悟道一样，智慧之门在瞬间打开。

　　1952年，鲁弗肯出生于加州的伯克利。他的父亲是土木工程师，母亲是家庭主妇，在他的童年时期，他的母亲半工半读完了大学，并在他高中毕业的同一年获得了心理学学士学位。父母乐观开明，都很支持儿子对科学特别是空间科学方面的热情，在他很小的时候，就给他买瞭望远镜和显微镜。

　　高中毕业后，鲁弗肯就读加州大学柏克莱分校，原本打算主修电机工程，但很快就转学物理。因为他觉得，那才是“真正的科学”——“那是二战后才20年，物理学是目前科学之王，尤其是核子物理学。”他回忆道。

　　1973年，奇葩的事发生了，从柏克莱分校生物物理专业毕业后，年轻又迷惘的鲁夫坤，没有去工作或继续上学，而是开着一辆蓝白色的69年道奇面包车，一路流浪，这一走就是两年。

　　后来，他在俄勒冈州的一家植树合作社找到了一份工作。但随后，他又花了大约六个月时间在南美洲各地旅行。直到有一天，在一个玻利维亚裔美国人的友谊俱乐部，他偶然发现了一堆《美国科学杂志》。

　　“有时候，我会想念科学，所以我花了一天时间阅读那些杂志，”他回忆。读完之后，他一下子变了：“哇，这太棒了。我想现在就回去。”

　　就这样，鲁弗肯回到了加州大学旧金山分校，担任核医技术员，之后又前往哈佛学习分子生物学。最初，他想致力于解决如何透过基因工程将固氮作用应用到农作物以提高农业生产力，所以他找到了哈佛植物分子生物学家弗雷德．奥苏贝尔（Fred Ausubel），花了六年时间，一起解开了许多固氮的遗传谜团——为此，他还获得了哈佛大学研究员协会（Society of Fellows）设立的初级奖学金。

　　1982年，获得生物物理学博士学位后，鲁弗肯决定改变他的研究重点。因为在彼时，动物发育生物学的研究崭露头角，而遗传学似乎是解决这个问题的好方法。所以他去了麻省理工学院（MIT）的生物学家（未来的诺贝尔奖得主）H.Robert Horvitz的实验室，做博士后研究。

　　正是在这个实验室，鲁弗肯开始研究控制秀丽隐杆线虫发育时间的遗传讯号路径研究，并遇到了安博斯。后来，安博斯发现了第一个微小RNA lin-4，但是它的调控机制是由鲁弗肯研究出来的。

　　未解之谜：《基因：上帝的语言》

　　从第一个微小RNA发现至今，已经有30个年了。 科学家们发现，它们在人类和很多动物的胚胎与个体发育、细胞命运及肿瘤发生发展过程中，扮演重要的调控作用。还发现，它们主要透过在细胞浆中透过结合目标基因发挥作用，但是，科学家们却又发现，这很难解释研究面临的一些特殊现象：1）定位于细胞核内的微小RNA功能；2）微小RNA过度表现时，伴随大量基因的上调现象。

　　随着研究的不断深入和深度定序技术的发展，越来越多的证据还表明，microRNA 不仅定位于细胞质，而且存在于其他细胞器中，不同细胞定位影响其功能，但这些核内微小RNA的调控机制，也不清楚。

　　也就是说，人类走到今天，自认为科学很发达了，但了解的越多，越发现未知的世界更加广大。

　　不知道，这两兄弟有没有在过程中感慨造物主的神奇。但是，人类基因的复杂，却震撼了另一个大科学家：法兰西斯‧柯林斯（Francis S. Collins）。他是前美国国立卫生研究院NIH的院长，曾任美国国家人类基因组研究所所长，也是著名的“人类基因组计划”的主管。

　　什么是“人类基因组计划”呢？我们知道，人有23对染色体， 一共包含60亿个DNA编码。“人类基因组计划”，就是要给它们画一个全家福，并找出上面具有遗传功能的片段，最终想破译人类的遗传信息。

　　这项庞大的计划，一开始由美国能源部和国家卫生研究院投资推动，1984年策划，1990年开始实施，原计划15年完成，但后来越做发现越复杂，于是把它变成了一个世界级合作项目，英国、德国、法国、日本等国先后加入，成为跨国跨学科的巨型探索工程。即使这样，40年了，也只完成了92%的测序，剩下的部分由于技术原因，悬停了。人类基因之复杂可见一斑。

　　柯林斯说，他曾是一个无神论者，在进入医学院研究DNA后，他的生命观有了天翻地覆的改变。27岁那年，他成为了一位虔诚信仰神的基督徒，并且在分子生物学领域中取得了巨大的成功，成为该领域举足轻重的人物。

　　他后来写了一本书《上帝的语言》，讲述自己对基因科学与神关系的思考。这本书一出版，就引起读者热烈回响，长踞《纽约时报》及亚马逊书店的畅销书排行榜。

　　确实，我们只要简单想一下，就知道生命有多么复杂、多么庞大、多么神奇。在人类的一个小小细胞中，所包含的信息量就是4的30亿次方。这是一个天文数字。我们可能都读过一个故事，印度一个古老的传说：国王打算奖赏国际象棋的发明人、宰相达依尔。于是国王问他，要什么赏赐。宰相说，把小麦放满象棋盘，第一格放1粒小麦，第二格2粒，第三格4粒，以此类推，每增加一格就增加一倍，直到放满64格。国王开始哈哈大笑，但很快发现，即使全国甚至全世界的麦子拿来都不够。

　　国际象棋的最后一格的小麦数量，是2的63次方，但是人类的基因信息量是4的30亿次方! 而它们操控了人体实现各种复杂的功能。

　　更神奇的是，人类胚胎在发育过程中，还有很强的时间性，不同时期应该发育出不同的细胞、组织、器官，都有编程，早了或者迟了，都可能死亡或者出现严重缺陷。 也就是说，基因的排列，再加上时间的控制，是一个更加庞大的系统。

　　这种复杂性，远远超过了人类迄今为止一切计算机编码，或者任何一本莎士比亚书的文字排列组合。而如果有人说，MacOS系统或莎士比亚书籍，是一只猴子随机敲击键盘产生的，人们一定不会相信。那么，作为一个高智慧的人类，具有如此复杂且强大的基因编码，又怎么可能是进化论说的，物质随机或碰巧产生的呢？按照遗传学，别说地球只有46亿年，更多的46亿年也完不成从简单的无机物质，到人类的最后诞生。

　　所以，我想问一下我的观众朋友们，你认为，人类到底从何而来的呢？