首次感染哪种新冠，可能影响你的未来接种

在新冠病毒刚出现的时候，寻找疫苗很简单。每个人一开始都容易感染病毒。接种带来了巨大的保护。

但是接种疫苗的下一个篇章更加复杂了：由于先前的感染和接种史不同，现在在人群中的免疫水平多种多样，而这也将影响秋季及以后加强针的选择。

当谈到病毒感染时，过去就是未来：我们最初接触到的病毒版本决定了我们如何应对随后的变种，也许还决定了疫苗的效果。

这种现象被称为原始抗原原罪，就新冠病毒而言，它引发了一系列问题。我们的免疫系统还在加紧防御已经消失的病毒吗？被设计用来阻止变异的新加强疫苗会比原来的疫苗好得多吗？我们多久会被感染一次？有没有更好的方法来扩大免疫力？这些问题的答案将影响我们与新冠病毒的长期关系，以及数百万人的健康。

以前没有人遇到过新冠病毒，所以当这种病毒出现时，我们的免疫系统从几乎相同的脆弱点开始——科学家称之为“免疫幼稚”。

现在，人们被感染，接种疫苗，打了加强针，再感染，再打加强针——顺序和组合各有不同。人们的免疫系统在学习曲线上略有不同，这取决于他们何时被感染或接种疫苗，以及感染了哪些变种、打了哪些疫苗。

科学家们正在实时观察原始抗原原罪对抗新冠病毒的过程，并讨论它将如何影响未来的疫苗策略。原罪这个词听起来振聋发聩，但实际上这种现象是微妙的——通常有益或中性，而并非有害。

了解了这一点，有助于解释为什么新变种层出不穷，但基于原始病毒的疫苗大体上还是能继续使人们远离医院。但这也可能意味着，改进的秋季加强针好处有限，因为人们的免疫记忆主要由他们与病毒的第一次亲密接触所主宰。

“在这一点上，我们可能已经从疫苗中获得了尽可能多的优势，”亚特兰大莫尔豪斯医学院新冠病毒疫苗的设计师巴尼·格雷厄姆（Barney Graham）说，他现在专注于全球卫生公平。格雷厄姆强调，疫苗完全是按设计的那样发挥作用：让人们远离医院。不断重复接种将带来好处，但好处有限。

格雷厄姆说：“我们可以对其进行调整，或许还可以使其进化到更好地匹配传播的毒株。但它产生的增量效应将非常少。”

一　免疫的回声

60多年前，一位名叫小托马斯·弗朗西斯（Thomas Francis Jr.）的病毒学家观察到，童年时期的流感感染会对一生产生影响。几十年后，人们的免疫系统会留下他们第一次流感的印迹，激活主要针对他们遇到的原始病毒的防御。他称之为“抗原原罪学说”。

同样的事情也发生在新冠病毒上。越来越多的研究表明，当感染了奥密克戎变种时，它会导致免疫系统迅速激活之前接种疫苗或感染产生的免疫记忆细胞。

伦敦帝国理工学院免疫学和呼吸医学教授罗斯玛丽·博伊顿 （Rosemary Boyton）说：“人们现在对新冠病毒有不同的免疫印迹反应，这取决于他们接种了什么疫苗，打了一剂、两剂还是三剂，以及他们过去感染过什么变种病毒。印迹因你生活的地点、接种了什么疫苗而不同，这决定了随后的免疫反应。”

在流感中，原始抗原原罪的免疫回声产生了真正的后果：如果当前流行的流感毒株与童年时遇到的毒株相似，人们能更好地抵御严重疾病。1918年的流感大流行是由一种H1N1病毒株引起的，这种病毒在之后传播了几十年。当2009年H1N1流感大流行发生时，童年时期接触过H1N1的老年人比先前感染过其他毒株的年轻人免疫反应更强。另一方面，如果当前的流感病毒株与最初接触的毒株差得较远，人们就可能更容易感染。

关于抗原原罪如何与新冠病毒发生作用，目前还没有达成共识。但时间已经所剩无多：药企已经在生产基于新配方的秋季加强针。许多科学家认为，在不确定的情况下，使用重新调整的加强针前进是最好的策略——即使它们只能针对患重症提供短期保护也行。

芝加哥大学研究人员凯特琳·戈斯蒂克（Katelyn Gostic）说：“也许10到15年后，我们生活在这样一个世界：疫苗是针对出生年份的，或者是考虑到人群中不同的免疫历史，对特定毒株做出选择。我认为我们需要并积极开发更好的技术，对这些印记问题做出解答。”

二　“狗狗的晚餐”

对于原始抗原原罪，最悲观的解释是，免疫系统陷入了一场古老的战争。每一次新的感染都不会留下任何有用的免疫记忆，面对新变种时，人体召唤的是对抗过时的病毒的防御机制。

伦敦帝国理工学院的免疫学家丹尼·奥特曼（Danny Altmann）说：“你的新冠病毒免疫系统就像狗狗的晚餐，它实际上可能会略微提升一点，但增强的是对过去变种的免疫力，而这已经不再有用了。”

他和博伊顿今年6月在《科学》杂志上发表了一篇论文，指出那些感染了最初版本的新冠病毒、后来接种了疫苗并再次感染了奥密克戎变种的人，对奥密克戎的免疫反应较弱。他们的解释是：人类的免疫系统被困在对抗旧病毒的战斗中。

另一些人说，除了抗原原罪之外，可能还有其他的解释。

免疫系统工作的一个基本要素是记忆，即回忆以前感染过的病毒的能力。尽管抗病毒抗体会随着时间的推移而自然下降，但当病毒入侵时，记忆B细胞会发挥作用，并根据需要大量制造抗体。

当病毒进化时，这种记忆仍然非常有用。病毒通常只会换掉一部分外衣。奥密克戎的刺突蛋白部分看起来非常不同，但其他部分看起来相同。

“我们的免疫系统最喜欢做的是识别它已经看到的东西，”麦克马斯特大学的病毒免疫学家马修·米勒（Matthew S. Miller）说。“疫苗在预防我们患上严重疾病方面仍然发挥着非常好的作用。原因是，从本质上讲，这是原始抗原原罪。”

这种从原初而触发的免疫反应并不能精确地阻止新病毒。人们还是会被感染。但许多科学家认为，一个已经准备就绪的次优反应总比等待身体从头开始产生一个要好。

Adagio Therapeutics是一家专注于开发单克隆抗体药物的生物技术公司，其首席科学官劳拉·沃克（Laura Walker）说：“本质上，原始抗原原罪通常是一件非常好的事情。”沃克最近发表的一篇论文表明，接种过疫苗的人如果感染了奥密克戎，他们的免疫反应将是由他们最初接种的疫苗产生的免疫细胞驱动的。

三　新的记忆

科学家们还不知道在感染或接种新疫苗后的几周或几个月内会发生什么。

一种可能是：免疫系统对新变种产生了新的记忆。下次奥密克戎的后代出现时，人体可以从扩展的存储库中提取资源来进行下一次防御。

另一种更令人担忧的情况是：快速免疫反应会干扰新记忆的产生。下一次病毒版本出现时，身体只是重新激活现有的反应——最终，一个变种出现，它的变化如此之大，以至于无法辨认。

“问题是：这个内存池是会被扩大，还是会被固定？”丹娜-法伯癌症研究所的免疫学家韦恩·马拉斯科（Wayne A. Marasco）说。

美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration）今年6月要求药企更新秋季用的新冠病毒加强针，这属于二合一疫苗：一部分针对原始毒株；一部分是为最近的BA.4和BA.5变种量身定做的。

一些公司展示了初步数据，说明纳入这些变种的疫苗可以在接种后的几周内引发更强的免疫反应。但这种转变的好处并不大，而且这些疫苗的长期效果将部分取决于它们是否有助于创造新的记忆。与此同时，科学家正在讨论改变疫苗策略。

“在我看来，这不会带来多么重大的变化，”美国国家过敏和传染病研究所细胞免疫学科主任罗伯特·塞德（Robert Seder）说。塞德在今年的一项灵长类动物研究中表明，奥密克戎加强针的效果并不比用原疫苗再打一针更好。他把精力集中在策略的改变上，比如可以帮助阻止病毒感染和传播的鼻腔疫苗。

尽管改进后的疫苗不太可能改变游戏规则，但许多科学家倾向于更新。埃默里大学免疫学家拉菲·艾哈迈德（Rafi Ahmed）认为，迫切需要一种基于奥密克戎的加强针。

艾哈迈德说：“继续给没有传播的病毒株接种疫苗是没有意义的。”即使一种新的奥密克戎特异性记忆没有合并，变异特异性疫苗也会招募并激活记忆反应中能够识别奥密克戎的部分。

一些科学家认为，随着时间的推移，新的记忆反应也会形成。其他人则认为可能需要再试一次。艾哈迈德在流感方面的研究表明，第一针针对H5N1毒株的疫苗主要激活了现有的记忆反应，而第二针则募集到了针对该毒株的新B细胞。

但并不是所有的“原罪”都是平等的。对于登革热这样的病毒，原始抗原原罪可能有害。对于流感，它可能在某些情况下有帮助，但在其他情况下会阻碍免疫力。在这次大流行期间，由于数据有限，专家们只能观望。

“我现在实在无从判断，这是好事还是坏事，”洛克菲勒大学临床研究助理教授克里斯蒂安·盖布勒（Christian Gaebler）说。“如果有人说他们完全理解这一点，那他们就是在撒谎。”