6月底中国二阳迎来高峰，新冠会越来越像流感？

从四月份开始显露出苗头的新冠“二阳”潮，如今愈演愈烈。

5 月 22 日，在 2023 大湾区科学论坛生物医药与健康分论坛上，中国工程院院士钟南山在演讲中表示，基于 seirs 模型的预测显示，2023 年新冠第二波疫情高峰发生在 6 月底，约 6500 万每周。

尽管“二阳”对绝大多数人的影响并没有去年底 BA.5.2/BF.7 带来的首轮疫情那样严重，但另一个问题还是引起了人们的关心：新冠病毒会成为像流感一样的季节性传染病吗？

疫情流行：小波浪式而非季节性

新冠是否会越来越像流感？讨论这个问题前，我们需要先来看看流感的流行特征。

流感的流行方式通常分为“季节性流感”和“流感大流行”[2]。我们在每年秋冬或冬春季节相对固定的时间所遇到的就是季节性流感，它每年都会“光顾”，但又会在流行短短几个月后“退场”。

而流感大流行则指的是特定时期持续数月至数年、感染人数众多且死亡率远超季节性流感的全球化疫情，由于大流行所需的因素（如开始流行免疫逃逸能力极高的毒株、人群对流感的防护措施过于宽松、流感疫苗未能覆盖到流行毒株等）很难在短时间内高度契合，所以流感大流行非常少见。

自有严谨记录以来，140 余年仅出现过 6 次流感大流行，最近一次还是 2009 年，由免疫逃避能力非常强的特殊甲型 H1N1 流感病毒重组株（俗称“猪流感病毒”）在全球范围引发的大流行[3]。

而无论是“季节性流感”还是“流感大流行”，与目前的新冠疫情相比都并无相似。

首先，从目前来看，新冠流行和季节的相关性并不大，疫情的趋势往往跟随着毒株的更迭。当某个亚株流行一段时间后，另一个传染力和免疫逃避能力更强的毒株会在当地迅速将前者取而代之。这点从各大媒体总结出的特定时间段不同地区的毒株流行占比中清晰可见。

而最近的一篇 Nature 社论报道也表示，全球疫情正处于“小波浪”式流行，并非流感那样的季节性激增。

截至 2022 年 10 月 27 日，澳大利亚、德国、印度、新加坡、南非、韩国、美国和英国的 Omicron 毒株各亚株在当地的流行比例，可以看到印度和新加坡 XBB 流行占比过半，而英美则仍以 BA.5 为主 图：参考资料[4]

其次，新冠疫情正逐渐变得不太可能像“流感大流行”一样在全球范围内产生毁灭性影响。

在新冠疫情早期，不少人曾认为新冠病毒会和当年的严重急性呼吸道综合征（SARS）一样突然爆发又突然消失。但如今占绝对优势、传染性极强的 Omicron 毒株已经不太可能再掀起如 2020 年初一般重症率和死亡率非常高的爆发式疫情。

症状：有所减轻，但并不相同

除了流行特征和流感不同之外，新冠在感染症状方面和流感也并不一样。

尽管 Omicron 毒株的毒力较前有所减轻，但必须要注意的是，它仍然是一种比流感更危险的传染病。

目前来看，感染新冠病毒的总体死亡率仍要远高于季节性的甲型或乙型流感。以美国数据为例，2011～2020 年，美国每年约有 1.2～5.2 万人死于流感及其相关并发症[5]，“流感与肺炎”排在美国死因前 15 名中。

而在 2021 年，美国约有 41.7 万人死于新冠病毒感染，新冠病毒感染在当年高居全美死因第 3 位，死亡人数是当年排名第 13 的“流感与肺炎”的近 10 倍[6]。到了 2022 年，美国新冠死亡虽有下降，但仍超过 24 万，远高于季节性流感水平。[12]

图源：参考文献 12

不仅如此，新冠病毒和流感病毒对人体不同部位的嗜性存在较大差别，导致二者感染的并发症也有明显不同。

流感病毒主要与上呼吸道柱状上皮结合，然后随远端蔓延至呼吸道其他部位，流感病毒对上呼吸道上皮细胞的毒性引发了其咳嗽、流涕、鼻塞等上呼吸道症状，而流感病毒刺激上呼吸道的白细胞释放细胞因子（如白介素-6 和白介素-8）则和发热、头痛等全身性症状有关[7]。

由于流感病毒对肺泡上皮细胞的结合力不足，流感本身引起的肺炎少见，所谓的“流感肺炎”多数是合并细菌性肺炎的流感。

而新冠病毒的结合对象同时包含了上呼吸道上皮和肺泡上皮细胞，这使得新冠病毒感染可以同时出现上呼吸道和下呼吸道症状。与其他呼吸道病毒类似，新冠病毒感染上呼吸道上皮细胞主要是方便其传播，而感染肺泡上皮细胞则可能引发新冠病毒感染的多种严重表现，例如严重的肺炎和肺部免疫细胞聚集所引发的致命的细胞因子释放综合征[8]。

此外，尽管二者都可引起一系列后遗症，但后遗症的发生机制和预后也明显不同。流感的后遗症主要来源于流感的自身免疫性并发症（如吉兰-巴雷综合征，以及 2009 年甲型 H1N1 流感引发的发作性睡病），通常在经过特异性治疗后可以康复或获得一定程度好转。新冠病毒感染的后遗症似乎有持续性的自身免疫因素参与，但其机理目前仍未能明确[9]，各种后遗症也缺乏有效的治疗方法。

突变：仍不可预测的未来

回顾历史上诸多被人为干预所有效控制甚至消灭的微生物，它们都有一个共同且明确的特征：自身不容易产生或者是仅产生可预测的重大变异，再或者是变异后也难逃交叉免疫的“制裁”。

流感病毒则正符合这一特征：尽管抗原漂移（病毒抗原通过产生微小突变而逃逸抗体的现象）几乎每时每刻都在发生，但抗原漂移现象经常可通过制备新的疫苗抗原以“一对多”形式解决，这也是每年流感疫苗都会更换成分，以及我们需要每年接种新的流感疫苗的原因。

那么，新冠病毒未来是否可能会往“可控突变”的方向发展？

我们知道自奥密克戎出现以来，主流病毒株的演替往往是靠免疫逃逸的增强，使得新病毒株能逃逸过往病毒株建立的免疫屏障。这背后的机制是什么呢？

免疫系统阻断新冠病毒感染主要依赖针对病毒刺突蛋白的中和抗体。而根据北京大学曹云龙等的研究，BQ.1、XBB 亚株可在既往感染过其他类型 Omicron 毒株的人群中产生严重的中和抗体逃逸[10]。

导致这种现象的一个原因是感染过新冠病毒的人群体内存在的中和抗体既有针对受体结合域（RBD）的，也有针对病毒刺突蛋白 N-末端结构域（NTD）的抗体，一般的新冠病毒刺突蛋白突变主要集中在受体结合域（RBD），因此 NTD 抗体照样可以防护这些突变株；但当 BQ.1 等在 2022 年末开始取代过往的 BA.5 毒株时，NTD 也出现了突变，既往感染产生的针对 NTD 和 RBD 的中和抗体都将对新毒株失去效用，进而增加了突破性感染的风险。

不仅如此，一篇发表于 Nature Reviews Microbiology 的评论文章还提出，与承受强大进化压力的免疫逃逸能力和传播力不同，病毒的毒力通常只是一种进化的“副产品”。Omicron 的严重程度较低是一个巧合，持续快速的抗原进化（antigenic evolution）可能会带来新的变体，这些变体可能会出现免疫逃逸并导致严重的疾病。

从这些研究来看，新冠病毒的突变能力非常强，目前也很难准确预测。

复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏也在今年 4 月的演讲中表示：“流感每年都会出现很多亚型，会基因重组，变异株更多，波动性更大；而新冠病毒的亚型是取代式的，后一种取代前一种，不会基因重组。

如果不发生特殊情况，它会越来越像已有的冠状病毒，一直会存在，但存在感没那么强。它最终是否会流感化，还取决于它后期变异的特征。”（策划：z_popeye｜监制：gyouza）

致谢：本文经遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌 专业审核

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参考资料：

[1]COVID’s future: mini-waves rather than seasonal surges. Nature. 2023:617, 229-230. doi: 10.1038/d41586-023-01437-8

[2]Cox NJ, Subbarao K. Global epidemiology of influenza: past and present. Annu Rev Med. 2000;51:407-21.

[3]Garten RJ, Davis CT, Russell CA, et al. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans. Science. 2009;325(5937):197-201. doi: 10.1126/science.1176225

[4]COVID ‘variant soup’ is making winter surges hard to predict. Nature. 2022:611, 213-214. doi:10.1038/d41586-022-03445-6

[5]Centers for Disease Control and Prevention. FastStats – Influenza.

[6]Centers for Disease Control and Prevention. Underlying Cause of Death, 2018-2021, Single Race Results - Deaths occurring through 2021. 

[7]Skoner DP, Gentile DA, Patel A, et al. Evidence for cytokine mediation of disease expression in adults experimentally infected with influenza A virus. J Infect Dis. 1999;180(1):10-4. doi: 10.1086/314823

[8]Qudus MS, Tian M, Sirajuddin S, et al. The roles of critical pro-inflammatory cytokines in the drive of cytokine storm during SARS-CoV-2 infection. J Med Virol. 2023;95(4):e28751. doi: 10.1002/jmv.28751

[9]Mohandas S, Jagannathan P, Henrich TJ, et al. Immune mechanisms underlying COVID-19 pathology and post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC). Elife. 2023;12:e86014. doi: 10.7554/eLife.86014

[10]Cao Y, Jian F, Wang J, et al. Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution. Nature. 2023;614(7948):521-529. doi: 10.1038/s41586-022-05644-7

[11]Eguia RT, Crawford KHD, Stevens-Ayers T, et al. A human coronavirus evolves antigenically to escape antibody immunity. PLoS Pathog. 2021 Apr 8;17(4):e1009453. doi: 10.1371/journal.ppat.1009453

[12]https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/72/wr/mm7218a4.htm