对抗新冠的下个最佳药物已经在我们眼皮底下

　　一种常见的肝脏治疗药物能够阻止新冠感染我们的细胞。

　　抗击新冠的战斗似乎陷入了一种乒乓球般的节奏，每一步前进都似乎被后退所抵消。疫苗已经可以使用，住院率已经大幅下降。但只有一小部分美国人接种了最新的二价疫苗，一种新的、更加可怕的病毒变异正在我们的集体心理中蔓延。在这种僵局中，科学家们可能已经找到了一种能够明确转移战斗力回人类这一边的药物。最棒的是，人们已经用这种药物治疗已超过30年。

　　据英国生物学家Teresa Brevin称，尽管我们目前预防和治疗新冠感染的方法非常有效，但它们都存在一个致命缺陷。Brevini在剑桥大学完成了她的博士学位，她说：“疫苗、单克隆抗体和抗病毒药物都对病毒产生作用，但不幸的是，正如我们所看到的，这种病毒非常聪明，它可以变异。”Brevini是一项针对UDCA(熊去氧胆酸，ursodeoxycholic acid)预防新冠的新研究的第一作者。关键的是，UDCA修改人类细胞，阻止病毒感染它们，而不是对病毒产生作用。Brevini说：“如果我们只是把门关上，病毒就真的什么也做不了。”

　　Brevini和她的同事的研究于周一发表在《自然》杂志上。

　　UDCA通过减少细胞表面ACE2受体的数量，从而“关上了” 新冠感染。ACE2 通常控制血压并限制器官损伤，但出于命运的变化，它还可以作为新冠病毒(SARS-CoV-2)刺突蛋白的理想受体。当病毒感染人体呼吸道细胞时，它就像门一样使用ACE2受体。

　　在大流行的早期几个月里，Brevini和她的实验室在封锁期间进行远程工作，当时他们注意到肝脏细胞中的一个怪癖。

　　Brevini说：“我们都在家里，在电脑上检查一些数据，然后我们说，‘等一下，病毒使用的门ACE2在我们的细胞中表达’。”不仅如此，研究人员无意中还增加了一些肝脏细胞中的ACE2受体数量。Brevini说，接下来的科学假设很自然地来到了她和她的团队：“如果我们有一种方法来增加细胞上受体的数量——因此细胞对病毒的敏感性——也许我们可以用同样的机制来减少受体的数量。”

　　她和她的合著者开始着手这个问题，在胆囊、肺和肠细胞的培养簇上测试UDCA，并确定它降低了三种细胞类型中的ACE2水平。随后，将这些细胞大量感染新冠病毒，与未给予药物的簇相比，病毒基因物质的数量显著降低。他们在老鼠和仓鼠身上重复了这个实验，然后转向一台机械通气机上的一对人肺。Brevini说，这一部分“就像弗兰肯斯坦”。她说：“你看到身体外的肺，有一台通气机，你看到它们膨胀和收缩。看到这个实验，我的心情爆炸了。”研究人员将这个肺分成两部分，给一个肺用UDCA，而用另一个作为对照。六小时后，接受治疗的肺中有三个区域的细胞ACE2受体数量比未接受治疗的肺少，这些区域随后对病毒感染的敏感性降低。

　　大多数实验治疗在进入活体人类之前都需要进行数年的临床研究，但UDCA已经被广泛用于治疗胆汁淤积性肝病。通过比较慢性肝病患者接受UDCA治疗或不接受UDCA治疗的新冠感染数据，Brevini和她的同事们能够分析自然实验的结果。他们发现使用UDCA患者感染新冠的几率降低了46%；当他们感染了病毒时，与未接受该药物的肝病患者相比，他们患上中度、重度或危重型疾病的可能性更小。

　　最后，八名健康的志愿者同意用胶囊形式服用UDCA五天。研究人员用每日鼻咽拭子测量了他们鼻子中的ACE2水平，甚至发现在短短几天内受体水平也降低了。Brevini说，这一发现使她对有一天胶囊可以作为降低某人感染风险的方法充满希望，不管有没有接触感染源。

　　Brevini说：“假设你有一天和同事一起吃午饭，然后第二天他给你发信息说，‘对不起，我得了新冠’。如果你接种了疫苗，从这方面来说你是受保护的，但还有没有其他事情可以做？我们认为你可以预防性地服用这种药物，以降低这种特殊病毒感染细胞的机会。”

　　斯克里普斯研究所的分子医学研究员Stuart Lipton没有参与这项研究。“一种安全且可用的药物”可能能够预防新冠感染让人惊讶”， Lipton表示，在随机和前瞻性的人类临床试验中“这种药物确实值得进行进一步的测试”。

　　即便如此，Lipton也警告说，UDCA可能会对人类的血压和肾功能造成不必要的副作用，这种情况可能发生在细胞上ACE2受体数量减少时。他说：“我担心广泛使用这种药物可能会暴露出严重且不必要的副作用，尤其是对脆弱、年老的人群，这些人群最需要药物治疗。”

　　其他研究小组正在研究如何减少空气道和肺部容易受到新冠病毒感染的细胞中的CE2受体。Lipton领导的一项研究发表在9月份的《自然化学生物学》杂志上，发现针对性地阻断ACE2降低了病毒感染人细胞和仓鼠的能力。

　　这些方法的共同点是，我们着都有一个很有希望的策略来对抗这种病毒：关闭我们细胞上的门来防止感染。